Potentiellt orsakssamband mellan sars-cov-2 och diabetes

Covid-19-pandemin har kommit att dominera hälso- och sjukvården och konsumera dess resurser globalt det senaste året. Även om huvudproblematiken kring covid-19 med all rätt är centrerad kring allvarliga respiratoriska aspekter har också metabola konsekvenser av virosen kommit att utkristalliseras. 

Baserat på kliniska iakttagelser under det gångna året stod det mycket tidigt klart att patienter med diabetes, framför allt typ 2-diabetes men även typ 1-diabetes, var kraftigt överrepresenterade bland personer med slutenvårdskrävande covid-19, särskilt dem med intensivvårdsbehov [1]. En fråga som därmed inställer sig är huruvida sars-cov-2 orsakar diabetes eller om diabetespatienter – särskilt de med samtidig övervikt eller fetma – är mer benägna att utveckla svår covid-19 (liksom andra infektioner), eller om en kombination av båda dessa alternativ förklarar den kraftiga samsjukligheten.

I Figur 1 illustreras potentiella mekanismer varigenom infektion med sars-cov-2 på olika sätt kan rubba glukoshomeostasen.

Syftet med denna kommentar är att utifrån framför allt ett empiriskt kliniskt perspektiv resonera kring dessa aspekter och att stimulera till ökad vaksamhet och medvetenhet kring metabola konsekvenser av covid-19. Då pandemin är mycket färsk finns ännu inte mycket evidensbaserat underlag för konklusiva slutsatser beträffande kausalsamband. En snabbtitt på www.­clinicaltrials.gov med söktermerna covid-19 + diabetes ger dock, föga förvånande, vid handen att massiva forskningsinsatser ini­tierats för att adressera orsakerna till den oproportionerliga samvariationen mellan covid-19 och diabetes och de bakomliggande mekanismerna. Upprinnelsen till en hypotesbildning inom medicinsk forskning är inte sällan, som i detta fall, kliniska iakttagelser av atypiska mönster i sjukdomsbild eller sjukdomsförlopp, och detta utgör basen för nedanstående resonemang.

Covid-19 och störd glukoshomeostas

Typ 1-diabetes. Trots att vi under 2021 firar 100-årsjubileum av upptäckten av insulin måste samtidigt konstateras att vi egentligen inte alls har någon tydlig bild av varför människor drabbas av typ 1-­diabetes, och mekanismerna för sjukdomens innersta väsen har förblivit oklara. Lovande resultat från djurmodeller har visat sig påfallande svåra att överföra till humanpatologin och även den sedan länge förhärskande dogmen om typ 1-diabetes som en T-cellsmedierad autoimmun sjukdom har allt mer kommit att sättas i fråga [2]. 

Så länge jag kan minnas har olika virusinfektioner diskuterats som en etiologisk faktor vid typ 1-diabetes, bland annat baserat på säsongsvariabilitet i incidensen och djurexperimentella fynd, men detta är och förblir hypoteser som ännu inte låtit sig ledas i bevis [3]. 

Enligt egna och andras [1] erfarenheter under det gångna året har inte bara ett påfallande stort antal patienter med nydebuterad typ 1-diabetes också visat sig vara covid-19-positiva, utan osedvanligt många av dem har även debuterat med synnerligen grav ketoacidos med svåra rubbningar i syra–basstatus (pH-värden omkring 6,7). Återigen med reservationen att denna kliniska observation inte är vetenskapligt underbyggd med statistik, bjuder sig frågan: Vad beror detta på? Slump? Ökad medvetenhet om covid-19? Eller kan det rent av finnas ett kausalsamband, det vill säga kan sars-cov-2 orsaka typ 1-diabetes, såsom föreslagits i bland annat fallrapporter [4-7]? Om det sistnämnda är fallet, skulle en ökad incidens av typ 1-diabetes kunna skönjas kommande år. 

Covid-19 karaktäriseras av en mycket kraftig proinflammatorisk reaktion, bland annat innefattande så kallad cyto­kinstorm. Sedan många år, baserat huvudsakligen på studier in vitro, har det inom diabetologin debatterats huruvida vissa cytokiner utsöndrade av makrofager (som IL-1, IL-6 och TNF-alfa) har en patogenetisk roll vid typ 1-diabetes genom funktionell hämning och destruktion av beta­cellerna [8]. I kliniska prövningar har man dock inte noterat någon sjukdomsmodifierande effekt av till exempel neutraliserande antikroppar mot IL-1 eller IL-1-­receptorantagonister hos patienter med nydebuterad typ 1-diabetes [9]. Det skulle dock vara intressant att studera om sådan intervention kan bromsa utvecklingen av typ 1-diabetes vid samtidig covid-19 med dess cytokinstorm. I skrivande stund (feb­ruari 2021) finns dock inga sådana studier anmälda till clinicaltrials.gov. Blockad av andra cytokiner än IL-1 skulle också vara intressant att studera i detta sammanhang. Även om cytokiner per se kanske inte har någon patogenetisk betydelse vid human typ 1-diabetes så kan konsekvenserna av cytokinstormen vid covid-19, till exempel kraftig proinflammatorisk reaktion med åtföljande insulinresistens, vara relevanta för utvecklingen av typ 1-diabetes. Nyare studier har visat att just sådana faktorer kan aggravera den betacellsdysfunktion som karaktäriserar tidiga faser av typ 1-dia­betes och därmed tänkas påskynda utbrottet av manifest typ 1-diabetes [10].

Det är också möjligt att sars-cov-2 kan utöva direkt cytolytiska effekter på betacellerna med snabb insulinbrist som följd, vilket rapporterats för andra virus in vitro [11]. Sars-cov-2 infekterar celler genom att binda till ACE-2 (angiotensinkonvertas-2) och TMPRSS2 (transmembranserinproteas 2), som finns rikligt uttryckt i många vävnader inklusive endokrina pankreas [12, 13]. Den nedreglering av ACE-2 som sker i värdcellerna vid sars-cov-2-infektion resulterar i kraftigt förhöjda nivåer av angio­tensin-II [14], en potent vasokonstriktor, som i djurmodeller visats strypa blodflödet till de langerhanska öarna och därigenom minska insulinsekretionen [15]. Detta, eller trombotisering av endokrina pankreas mikrovaskulatur av viruset, skulle kunna bidra till uppkomsten av nedsatt glukostolerans och diabetes.

I februari publicerades en provokativ studie som visar att sars-cov-2 kan infektera celler i exokrina och endokrina pankreas hos människa ex vivo och in vivo [16]. Humana betaceller uttrycker ACE-2 och TMPRSS2, och sars-cov-2 kan infektera och replikeras i humana langerhanska öar ex vivo. Infektionen är associerad med morfologiska och funktionella förändringar hos betacellerna, inklusive nedsatt glukosstimulerad insulinsekretion. I obduktionsmaterial upptäcktes sars-cov-2-nukleokapsidprotein i exokrina pankreas och i celler som uttrycker betacellsmarkören Nkx-6.1. Studien identifierar pankreas som ett mål för human sars-cov-2-­infektion och föreslår att betacellsinfektion kan bid­ra till den överrepresentation av nydebuterad diabetes och urspårad glykemisk kontroll som observerats hos patienter med covid-19.

Typ 2-diabetes. Såväl fetma som typ 2-diabetes är redan före covid-19 förknippade med låggradig inflammation, bland annat i fettvävnad, och denna kan genom olika mekanismer påverka insulinkänsligheten negativt [17]. Cytokinstormen och det hyperinflammatoriska tillståndet vid covid-19 har visats inducera insulinresi­stens, betacellsdysfunktion och försämrad glukostolerans hos icke-diabetiska patienter, vilket skulle kunna orsaka prediabetes eller manifest diabetes [18, 19]. I vissa fall kan även diabetesketoacidos  eller hyper­osmolärt syndrom (eller blandformer av dem) uppkomma. Samma mekanismer kan på goda grunder antas kraftigt försämra den glykemiska kontrollen hos patienter med etablerad diabetes (typ 1- och typ 2-diabetes), med ökad risk för diabetes­ketoacidos eller hyperosmolärt syndrom (eller blandformer av dem). Det är ännu för tidigt att bedöma deras duration och reversibilitet, det vill säga huruvida det är en övergående stresshyperglykemi, som inte sällan ses vid andra svåra infektioner, eller utvecklas till en permanent diabetes. Framtida studier får utvisa detta.

Eftersom glukokortikoider besitter kraftfulla antiinflammatoriska egenskaper har man studerat huruvida dessa kan användas terapeutiskt för att bromsa det hyperinflammatoriska tillståndet vid covid-19. I RECOVERY-studien fann man att den syntetiska glukokortikoiden dexametason kunde minska korttidsmortaliteten hos vissa covid-19-patienter, något som nödvändiggjort en omfattande användning av dexametason vid covid-19 [20]. Föga förvånande, då glukokortikoider besitter kraftigt diabetogena egenskaper, stod det snabbt klart att många patienter, både med och utan känd diabetes, snabbt och markant drabbades av försämrad glukostolerans vid behandling med dexametason.

UK National Diabetes Inpatient COVID-­19 Response Group har tagit fram riktlinjer för diagnostik och behandling av störningar i glukostoleransen vid covid-19, och man förespråkar starkt en mycket aktiv vaksamhet på utveckling av glukosintolerans som snabbt kan progrediera [18, 19]. 

Slutsatser och framåtblick

Låter sig då frågan huruvida sars-cov-2 kan orsaka diabetes besvaras? Även om den kliniska erfarenheten tyder på en ökning av dia­betes under pandemiåret, och flera attraktiva hypoteser som mekanistiskt skulle kunna förklara detta existerar, måste vi invänta kommande analyser av incidens av olika typer av diabetes och i olika åldersgrupper. Hyperglykemins eventuella reversibilitet kommer också att klarna över tid. Den tidigare nämnda studien om sars-cov-2-­infektion av pankreasceller [16] kommer att stimulera till fortsatta ansatser att påvisa en etiologisk roll för sars-cov-2 vid human typ 1-diabetes. Forskningsfronten rör sig mycket snabbt i detta mycket unga fält, som ska bli spännande att följa. En utförlig översikt publicerades helt nyligen [21].

Ett internationellt nätverk och en databas för rapportering av nya fall av diabetes hos covid-positiva patienter (Covi­Diab Global Live Registry) har etablerats och kommer förhoppningsvis inom en inte alltför avlägsen framtid att konklusivt kunna besvara ovanstående frågeställningar, som uppkommit genom globala kliniska iakttagelser.